신경퇴행성 질환의 번역 조절 장애: ALS를 중심으로

Jul 16, 2023

분자 신경변성 18권, 기사 번호: 58(2023) 이 기사 인용

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RNA 번역은 진핵 세포에서 엄격하게 제어되어 유전자 발현을 조절하고 프로테옴 항상성을 유지합니다. RNA 결합 단백질, 번역 인자 및 세포 신호 전달 경로는 모두 번역 과정을 조절합니다. 번역 결함은 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 비롯한 여러 신경 질환과 관련이 있습니다. ALS는 진행성 신경퇴행성 질환으로 전 세계적으로 공중 보건에 큰 문제를 야기하고 있습니다. 지난 몇 년 동안 ALS의 유전학과 병인에 대한 이해에 엄청난 발전이 이루어졌습니다. RNA 번역을 포함한 RNA 대사 기능 장애는 ALS와 밀접한 관련이 있습니다. 여기에서는 먼저 생리학적 및 스트레스 조건 하에서 번역 조절의 일반적인 메커니즘을 소개하고 신경퇴행성 질환의 번역 결함에 대한 잘 알려진 예를 검토합니다. 그런 다음 ALS 관련 유전자에 초점을 맞추고 번역이 다양한 돌연변이 유전자와 ALS의 반복 확장 매개 비정규 번역에 의해 어떻게 영향을 받는지에 대한 최근 진행 상황을 논의합니다.

근위축성 측삭 경화증(ALS)은 주로 운동 뉴런에 영향을 미치는 성인 발병 진행성 신경퇴행성 질환입니다[1]. 미국에서는 10만명당 약 5.2명이 진단을 받았고, 백인, 남성, 60세 이상에서 그 수가 더 높았다[2]. 현재까지 완치 방법이 없으며 발병 후 5년 이내에 사망하는 경우가 많다. 산발성 ALS(sALS)는 모든 ALS 사례의 90%를 차지하고 나머지 10%는 상염색체 우성 유전을 갖는 가족성 ALS(fALS)로 확인됩니다[3]. 미토콘드리아 손상, 단백질 응집, 흥분 독성, 핵 기공 결함, RNA 조절 장애 등을 포함한 많은 세포 경로가 질병 원인에 기여하는 것으로 제안되었습니다.

RNA 번역은 진핵 세포에서 엄격하게 제어되어 유전자 발현을 조절하고 프로테옴 항상성을 유지하는데, 이는 세포 기능과 생존에 중요합니다[4]. RNA 결합 단백질(RBP)은 mRNA에 결합하고 해당 조절 구성 요소를 모집함으로써 번역 조절에 중요한 역할을 합니다[5, 6]. 여러 RBP의 돌연변이 또는 병리가 ALS와 연관되어 있는 것으로 밝혀졌으므로[7, 8], 번역 결함은 질병 병인의 기저가 되는 RNA 대사 장애의 중요한 층입니다. 또한 번역은 산화 스트레스, 펼쳐진 단백질 반응의 ER 스트레스, 대사 결함과 같은 환경 및 세포 내 스트레스를 포함한 다양한 자극을 감지하는 신호 전달 경로에 의해 조절됩니다. 이러한 경로는 노화 및 신경변성과 밀접한 관련이 있습니다[9, 10]. 서로 다른 메커니즘과 RNA 번역 사이에 복잡한 상호 작용이 있을 가능성이 높습니다. 또한, 표준 번역 외에도 C9ORF72 연결 ALS에서 비정상적인 반복 관련 비-AUG(RAN) 번역이 발생하여 독성 디펩티드 반복(DPR) 단백질의 생성을 유발합니다[11,12,13,14].

이 리뷰에서는 먼저 번역 조절의 일반적인 메커니즘과 신경퇴행성 질환의 번역 결함의 예를 소개할 것입니다. 그런 다음 ALS 관련 유전자에 초점을 맞추고 ALS의 조절 장애 번역을 이해하는 최근 진행 상황에 대해 논의할 것입니다.

번역은 성숙한 mRNA의 삼중항 코돈을 해독하고 리보솜에 의한 해당 단백질의 합성을 포함하는 유전 정보 흐름의 마지막 단계입니다. 이는 세포에서 가장 복잡하고 기본적인 과정 중 하나이며 크게 개시, 신장, 종료의 세 단계로 나눌 수 있습니다[15](그림 1). 개시는 80S 리보솜이 여러 진핵 개시 인자(eIF)에 의해 촉진되는 성숙한 mRNA의 시작 코돈(AUG)에서 절차적으로 조립되는 과정을 의미합니다. 40S 리보솜 하위 단위는 먼저 eIF1, eIF1A, eIF3 및 eIF5와 결합한 다음 eIF2, GTP 및 개시 tRNA(Met-tRNAiMet)로 구성된 삼원 복합체와 조립하여 43S 사전 개시 복합체(PIC)를 형성합니다. 정식 번역에서 43S PIC는 cap 결합 복합체 eIF4F를 통해 mRNA의 5' 말단에 모집되어 48S 개시 복합체를 형성하고, 이는 mRNA가 5'에서 3' 방향으로 도달할 때까지 스캔하기 시작합니다. 코돈을 시작하고 코돈-안티코돈 염기쌍을 설정합니다. 그런 다음 eIF2에 결합된 GTP가 가수분해되고 eIF가 복합체에서 방출되며 60S 대형 리보솜 하위 단위가 모집되어 개시 단계의 끝을 표시하는 시작 코돈에서 80S 리보솜을 조립합니다[16, 17]( 그림 1).