거대고리 약물 후보 발견을 촉진하기 위한 딥러닝을 통한 선형 분자의 거대고리화

Jul 07, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4552(2023) 이 기사 인용

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잠재적인 치료제로서 거대고리(macrocycles)에 대한 관심이 급속히 증가했습니다. 생체활성 비고리 분자의 거대고리화는 이들 분자의 생물학적 활성 및 물리화학적 특성의 개선에 기여할 수 있는 새로운 화학적 지지체를 생성할 수 있는 잠재적인 길을 제공합니다. 본 연구에서는 Transformer 아키텍처(Macformer라고 함)를 기반으로 하는 계산적 거대고리화 방법을 제안합니다. Macformer는 딥 러닝을 활용하여 비고리 분자와 호환되는 다양한 링커를 추가하여 주어진 비고리 분자의 거대고리 유사체의 광대한 화학적 공간을 탐구합니다. Macformer는 SMILES 문자열로 표현되는 비고리 구조와 거대고리 구조 사이의 암시적 관계를 효율적으로 학습하고 화학적 다양성과 구조적 참신성을 갖춘 많은 거대고리를 생성할 수 있습니다. 내부 ChEMBL 및 외부 ZINC 테스트 데이터 세트를 모두 사용하는 데이터 확대 시나리오에서 Macformer는 뛰어난 성능과 일반성을 보여줍니다. 우리는 Macformer를 분자 도킹 시뮬레이션 및 습식 실험실 기반 실험 검증과 결합하여 거대고리 JAK2 억제제의 장래 설계에 적용함으로써 그 유용성을 보여줍니다.

일반적으로 12개 이상의 원자로 구성된 고리 구조를 가진 고리 모양의 작은 분자 또는 펩타이드로 정의되는 거대고리(Macrocycle)는 신약 발견 분야에서 유망한 화학 지지체로 등장했습니다1,2. 고분자량 및 풍부한 수소 결합 공여체3를 포함한 뚜렷한 물리화학적 특성으로 인해 이 구조 클래스는 Lipinski의 5 법칙4을 넘어서는 화학적 공간을 차지하게 됩니다. 선형 유사체와 비교하여 거대고리는 미리 조직된 제한된 형태를 채택하고 대상과 확장된 접촉을 설정하는 경향이 있습니다. 결과적으로, 이들은 향상된 결합 친화성, 향상된 선택성 또는 우수한 약리학적 특성을 나타낼 가능성이 있습니다5,6. Macrocycle은 키나제, 프로테아제 및 G 단백질 결합 수용체와 같은 다양한 제약 표적에 대한 잠재적 치료제로 성공적으로 사용되었습니다. 특히, 독특한 특징으로 인해 거대고리는 전통적인 소분자 약물로는 다루기 힘든 일부 까다로운 단백질을 표적으로 삼는 특권적인 화학형으로 간주되어7, 소분자와 대형 생물학적 제제 사이의 격차를 해소합니다. 예를 들어, 거대고리는 시중에서 판매되는 C형 간염 바이러스 NS3/4A의 억제제를 지배하며, 이는 소분자 결합에 문제를 일으키는 얕은 용매 노출 홈을 가지고 있습니다8. 거대고리의 장점은 크고 평평하며 역동적인 표면과의 단백질-단백질 상호작용을 조절하는 데에도 보고되었습니다.

자연적으로 발생하는 거대고리 외에도 의약화학 원리에서 파생된 합성 유사체는 거대고리 화합물의 또 다른 중요한 공급원입니다10,11. 알려진 비고리 활성 화합물의 거대고리 변형은 지적 재산권 제한을 우회하는 새로운 거대고리 지지체를 얻기 위한 간단하고 효과적인 전략이며 원하는 약리학적 특성을 달성할 수 있습니다. 예를 들어, 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하는 FDA 승인 거대고리 억제제인 ​​Lorlatinib은 비고리 Crizotinib에서 파생되었습니다. Lorlatinib은 향상된 키나아제 선택성과 중추신경계에 대한 향상된 노출을 보여주었습니다13. 이는 알려진 화합물의 거대고리 변형이 어떻게 새롭고 개선된 약물의 개발로 이어질 수 있는지를 보여줍니다. 임상 용도로 승인된 80개 이상의 거대고리 약물이 있지만14 거대고리는 합성 난치성과 효율적인 거대고리화 접근법의 부족으로 인해 부분적으로 약물 설계 프로젝트 내에서 여전히 드물게 활용되고 있습니다.

생물학적 활성 선형 분자를 출발점으로 하여 보고된 거대고리의 성공적인 합리적 설계에는 일반적으로 두 가지 주요 단계가 포함됩니다. 첫째, 선형 화합물과 호환되는 거대고리 링커가 추가되어 거대고리가 형성됩니다. 둘째, 거대고리와 표적의 결합 포켓 사이의 호환성이 평가됩니다. 두 번째 단계에서는 사용 가능한 연구 방법이 상대적으로 명시적이며 형태 최적화, 분자 도킹 등 약물 설계에 일반적으로 사용되는 많은 시뮬레이션 방법이 이 프로세스를 지원할 수 있습니다. 첫 번째 단계에서 구조적으로 다양한 링커를 추가하여 화학적 다양성을 지닌 풍부한 거대고리를 생성할 수 있다면 후속 표적-화합물 결합 예측 후 새로운 거대고리 후보를 얻을 가능성은 의심할 여지 없이 높아질 것입니다. 그럼에도 불구하고, 초기 단계에서 선형 화합물의 거대고리화는 주로 의약화학자의 경험적 지식에 의해 주도됩니다. 최종 결과가 제시되는 경우가 많지만, 관련 세부 절차는 과학 문헌에 부적절하게 설명되어 있는 경우가 많습니다. 이 불투명하고 표준화되지 않은 절차는 경험이 부족한 연구자가 따르기 어렵고, 거대고리 링커의 광대한 화학적 공간을 포괄하기에는 경험적 지식이 부족합니다.